Neuroscientifique de renommée internationale, ancien directeur de plusieurs laboratoires de l’INSERM, le Professeur Yehezkel Ben-Ari a consacré plus de cinquante ans à l’étude du cerveau. Récompensé pour ses découvertes sur les mécanismes précoces à l’origine de certaines pathologies neurologiques, il est notamment à l’origine du concept de neuro-archéologie et de la découverte du « GABA Shift », une avancée majeure dans la compréhension du développement cérébral. Ses travaux ont ouvert de nouvelles perspectives dans l’autisme, l’épilepsie et d’autres maladies neurologiques. Aujourd’hui entrepreneur et fondateur de plusieurs sociétés de biotechnologie, il poursuit un même objectif : transformer la recherche fondamentale en solutions thérapeutiques concrètes.

ON HEALTH : Après cinq décennies de recherche académique, vous avez choisi de vous lancer dans l’entrepreneuriat. Pourquoi ce passage vers le privé ?

Pr Yehezkel Ben-Ari, neurobiologiste récemment élu membre de l’Académie européenne des sciences : J’ai eu la chance d’effectuer une longue carrière académique en dirigeant plusieurs grands laboratoires de recherche. Mais à un moment donné, je voulais aller plus loin que la découverte scientifique. Je souhaitais transformer ces connaissances en médicaments susceptibles d’aider les patients.

Or, le monde académique et le monde de l’innovation thérapeutique sont très différents. Dans la recherche publique, on est évalué sur ses publications. Dans l’industrie, il faut développer des traitements, trouver des financements, convaincre des investisseurs et mener des essais cliniques. Ce sont deux logiques distinctes.

Je crois être l’un des rares chercheurs à avoir conduit une start-up jusqu’en phase III dans l’autisme tout en restant indépendant. Cette expérience m’a conforté dans une conviction : l’innovation implique nécessairement une prise de risque. Pourtant, c’est précisément ce que beaucoup d’acteurs, qu’ils soient académiques ou industriels, ont du mal à accepter.

Vous avez beaucoup travaillé sur la plasticité cérébrale. Pourquoi est-elle si importante dans les maladies du cerveau ?

Parce que le cerveau n’est jamais statique. Lorsqu’une lésion apparaît, qu’il s’agisse d’une épilepsie, d’un traumatisme crânien, d’un AVC ou d’une tumeur, les neurones voisins réagissent immédiatement. Ils créent de nouvelles connexions pour tenter de compenser les dommages.

Le problème est que ces nouvelles connexions sont parfois aberrantes. J’ai appelé ce phénomène la « plasticité réactive ». Elle participe souvent à l’aggravation de la maladie.

Pendant longtemps, nous avons pensé qu’il suffisait de traiter la lésion elle-même. Or, dans le cerveau, ce n’est pas si simple. Il faut aussi comprendre et contrôler les réorganisations qui se mettent en place autour de cette lésion. C’est particulièrement vrai dans les tumeurs cérébrales, où l’on sait aujourd’hui que l’innervation du tissu voisin peut contribuer à l’agressivité de la maladie.

Vous affirmez souvent que le cerveau obéit à des règles différentes des autres organes. Que voulez-vous dire ?

Contrairement à un organe comme le foie ou le rein, le cerveau est en permanence en train de se remodeler. Une maladie cérébrale n’est jamais figée. La tumeur que vous observez aujourd’hui n’est déjà plus exactement la même quelques semaines plus tard.

Si l’on ne comprend pas cette dynamique permanente, il devient très difficile de développer des traitements efficaces. Les maladies neurologiques doivent être étudiées comme des processus évolutifs et non comme des états fixes.

Vos travaux ont notamment conduit à un candidat médicament dans l’autisme. Où en est-on aujourd’hui ?

Nous avons réalisé deux essais de phase II avec succès dans plusieurs pays. En revanche, l’essai de phase III n’a pas atteint son objectif principal.

Mais cet échec apparent nous a appris quelque chose d’essentiel : l’autisme est extrêmement hétérogène. Il n’existe pas un autisme, mais des formes très différentes de la maladie.

En réanalysant les données grâce au machine learning et à l’intelligence artificielle, nous avons montré qu’entre 30 et 40 % des enfants inclus répondaient effectivement au traitement. Cela signifie que le médicament fonctionnait probablement chez certains profils précis, mais qu’il était dilué dans une population trop diverse.

L’avenir passe donc par une médecine de précision capable d’identifier les sous-groupes de patients les plus susceptibles de répondre à une thérapie.

Quel rôle l’intelligence artificielle peut-elle jouer dans cette évolution ?

L’intelligence artificielle est un outil extraordinaire lorsqu’elle est utilisée avec discernement. J’aime rappeler une phrase qui résume bien ma pensée : « La technologie est un merveilleux esclave, mais un très mauvais maître. »

Dans notre cas, elle nous a permis d’identifier des profils de patients qui n’étaient pas visibles avec les méthodes statistiques classiques. Elle peut également aider à mieux comprendre les trajectoires de développement cérébral et à personnaliser les traitements.

Mais l’IA n’a de valeur que si elle s’appuie sur une véritable compréhension biologique des maladies.

Vous avez également obtenu des résultats remarqués dans le dépistage précoce de l’autisme. Pouvez-vous nous en parler ?

Avec plusieurs collaborateurs, nous avons utilisé les données recueillies en maternité pour analyser plus de 120 paramètres différents liés à la grossesse et à la naissance.

En comparant les données d’enfants devenus autistes à celles d’enfants non autistes, nous avons développé un modèle capable d’identifier à la naissance la totalité des enfants qui ne développeront pas d’autisme et environ la moitié de ceux qui présenteront ultérieurement un trouble du spectre autistique. C’est une première mondiale.

Aujourd’hui, nous travaillons avec plusieurs CHU afin de valider ces résultats à plus grande échelle. Si cette validation est confirmée, la France pourrait devenir le premier pays capable d’identifier dès la naissance une partie des enfants à risque.

Vous êtes à l’origine du concept de « neuro-archéologie ». De quoi s’agit-il ?

La neuro-archéologie part d’une idée simple : dans de nombreuses maladies neurologiques, les premières anomalies apparaissent très tôt, parfois dès la vie fœtale.

Or, lorsque le diagnostic est posé, des années plus tard, le cerveau s’est déjà profondément réorganisé. Les symptômes observés ne reflètent donc pas uniquement la cause initiale de la maladie, mais aussi toutes les adaptations qui se sont accumulées au fil du temps.

C’est particulièrement vrai dans l’autisme. Lorsque le diagnostic est établi vers quatre ou cinq ans, les mécanismes pathologiques sont présents depuis longtemps.

Selon moi, il est donc indispensable de s’intéresser non seulement à l’évènement déclencheur, mais aussi aux transformations qu’il a engendrées. Dans beaucoup de cas, ce sont ces conséquences qu’il faut traiter.

Cette approche remet-elle en question la place de la génétique ?

Oui, en partie. La génétique joue un rôle important dans certaines maladies, mais elle n’explique pas tout.

Prenons l’exemple de la maladie de Parkinson : seule une faible proportion des cas est directement liée à une mutation génétique identifiée. Même dans les maladies fortement génétiques, comme la chorée de Huntington, deux personnes porteuses de la même mutation peuvent développer la maladie à des âges très différents.

Cela montre que la génétique n’est qu’un élément parmi d’autres. L’environnement, le développement cérébral et les mécanismes de compensation jouent également un rôle majeur.

Votre découverte la plus célèbre reste le « GABA Shift ». Pourquoi est-elle si importante ?

Parce qu’elle a profondément modifié notre compréhension du cerveau en développement.

Pendant longtemps, on pensait que les mécanismes neuronaux étaient identiques chez l’adulte et chez le fœtus. Nous avons montré que ce n’était pas le cas.

Le neurotransmetteur GABA inhibe les neurones chez l’adulte, mais il les excite pendant le développement cérébral. Cela signifie qu’un cerveau en formation obéit à des règles différentes de celles d’un cerveau mature.

Cette découverte a eu des implications considérables, notamment pour la compréhension de l’autisme, de l’épilepsie et d’autres troubles neurodéveloppementaux.

Nous avons également observé que dans certains tissus cérébraux malades, le GABA retrouve des propriétés similaires à celles observées pendant le développement embryonnaire. Comme si la maladie réactivait certains programmes biologiques précoces.

Cette découverte a-t-elle directement conduit à vos travaux thérapeutiques dans l’autisme ?

Oui. C’est précisément en étudiant ces mécanismes que nous avons développé un traitement visant à corriger certaines anomalies observées dans le cerveau en développement.

Les résultats obtenus jusqu’à présent sont encourageants. Une méta-analyse regroupant plus d’un millier d’enfants traités dans différents pays suggère un bénéfice clinique chez certains profils de patients.

L’enjeu désormais est d’identifier précisément quels enfants peuvent en bénéficier afin de concevoir un nouvel essai clinique plus ciblé.

Après cinquante ans de recherche, quel message souhaitez-vous transmettre ?

Le cerveau est probablement l’organe le plus complexe du corps humain. Rien n’y est automatique.

Dans de nombreuses maladies neurologiques, les évènements initiaux surviennent très tôt, mais les symptômes apparaissent beaucoup plus tard. Entre les deux, le cerveau se transforme, se réorganise et construit sa propre histoire.

Comprendre cette histoire est essentiel. C’est à cette condition que nous pourrons développer des traitements plus efficaces, diagnostiquer plus tôt et améliorer durablement la vie des patients et de leurs familles.

Propos recueillis par Antonin Tabard